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開發新型不可逆性HER2抑制劑 用於乳癌的治療

為了解決8505 動態的問題，作者湯之彥 這樣論述：

過去的研究指出，人類表皮生長因子受體2 (HER2) 的過表達與乳癌的發生有所關聯，因此，HER2被認為是一個可以用來治療乳癌的藥物標靶。目前，已經開發出許多可逆性HER2抑制劑用來治療HER2陽性乳癌 ，其中的lapatinib (Tykerb®) 已經通過美國食品藥物管理局的審查。然而HER2上的三種點突變 (L755S、T798I、T798M) 已被證實會對lapatinib產生耐藥性。雖然已有一些不可逆性HER2抑制劑被開發出來用於克服這些耐藥性問題，然而，大部分都還停留在臨床試驗階段。因此，為了尋找更有效且副作用較低的新型不可逆性HER2抑制劑，我們應用了數種電腦演算方法，包含以結

構為基礎的藥效基團模型、虛擬篩選、分子嵌合、分子動態模擬與ADMET分析。我們依據HER2 L755S、T798I、T798M三種突變的同源結構模型，分別建構三種以結構為基礎的藥效基團模型，並且藉由receiver operating characteristic (ROC)曲線分析與Güner-Henry (GH) 評分方法進行驗證。根據驗證結果，最佳的藥效基團模型將作為3D模板，從美國國家癌症研究所的小分子資料庫中進行虛擬篩選，其中能吻合所有藥效基團模型結構特徵及具有不可逆性抑制劑必要結構 Michael acceptor的小分子將被篩選出來，作為具潛力的不可逆性HER2抑制劑。接下來以分

子嵌合模擬來分析其位於結合位點的結合作用力，根據分子嵌合評分函數與分子嵌合構型，我們挑選出NSC278329、NSC642003、NSC718305三個分子作為不可逆HER2抑制劑。最後，我們利用分子動態模擬的實驗來驗證HER2的突變結構和這三種不可逆抑制劑之間的結合是穩定的。為了降低臨床失敗的風險，我們還進行了ADMET分析。在ADMET分析結果中發現，由於NCS642003的高致癌性與對CYP450的高抑制性，使其不適合臨床使用。最後，只有NSC278329和NSC718305被我們認為是具安全性的新型不可逆HER2抑制劑，這兩個分子可在未來進行體外/體內分析，以評估其藥效或作為先導化合物

來設計更有效的不可逆HER2抑制劑。